Genterapi – ett intressant forskningsområde inom Parkinsons sjukdom

Forskningen inom genterapi för Parkinsons sjukdom har gjort stora framsteg, särskilt inom experimentell medicin och behandling. Parkinsons sjukdom orsakas av förlusten av dopaminproducerande nervceller i hjärnan, vilket påverkar motoriska funktioner. Genterapi syftar till att återställa eller skydda dessa nervceller genom att tillföra eller modifiera gener för att bromsa sjukdomens progression.

Aktuella metoder för genterapi vid Parkinsons sjukdom

Ersätta förlorade gener eller återställa dopamin-produktionen
Vissa studier fokuserar på att introducera gener som ökar produktionen av dopamin, som är den primära signalsubstansen    som förloras vid Parkinsons sjukdom. Till exempel kan virala vektorer (ofta adenovirus) användas för att leverera gener som hjälper till att öka produktionen av dopamin i överlevande neuroner.

Neuroprotektion
Ett annat tillvägagångssätt är att skydda de återstående dopaminproducerande neuronerna från att dö. Detta kan göras genom att introducera gener som kodar för proteiner som är neuroprotektiva, till exempel GDNF (glial cell-derived neurotrophic factor). GDNF har visat sig skydda dopaminerga nervceller mot degeneration i djurmodeller.

Modulering av neuroinflammatoriska processer
En del av patologin vid Parkinsons sjukdom innebär inflammation i hjärnan. Forskare har undersökt möjligheten att använda genterapi för att minska eller modulera inflammationsnivåer i hjärnan, vilket skulle kunna bidra till att bromsa sjukdomsförloppet.

Minska uppbyggnaden av skadliga proteiner
En viktig patologi vid Parkinsons sjukdom är ackumuleringen av onormala proteiner som alfa-synuklein, som bildar Lewykroppar. Genterapi skulle potentiellt kunna användas för att minska produktionen av alfa-synuklein eller förbättra hjärnans förmåga att avlägsna dessa proteiner, vilket skulle kunna minska neuronala skador.

Pågående studier och kliniska prövningar

Det finns flera kliniska prövningar som testar olika former av genterapi vid behandling av Parkinsons sjukdom. Bland de mest lovande är försök som använder virusbaserade vektorer för att leverera terapeutiska gener till hjärnan, inklusive användningen av AAV (adeno-associerat virus), som har visat sig vara effektivt för att överföra genetiskt material till neuroner

Genterapi för Parkinsons sjukdom är ett av de mest lovande forskningsområdena och fokuserar på att ändra eller introducera specifika gener i hjärnceller för att förbättra funktion eller skydda celler från neurodegenerativa processer.

Här är några av de viktigaste pågående forskningsområdena inom genterapi för Parkinsons:

1. AAV-vektorbaserad genterapi

En vanlig strategi inom genterapi använder adeno-associerade virus (AAV) som vektorer för att leverera gener till specifika områden i hjärnan. Dessa virus är icke-patogena och kan smidigt leverera genetiskt material till celler. Två huvudmål för denna teknik i Parkinsons-forskningen är:

• Förbättra dopaminproduktionen: Ett lovande försök har fokuserat på att införa gener som kodar för enzymer som behövs för dopaminsyntes. Ett exempel är genterapibehandlingen ProSavin, som använder ett virus för att leverera tre gener till celler i hjärnan för att omvandla dem till dopaminproducerande celler.
• Skydda neuroner: En annan strategi försöker skydda de kvarvarande dopaminproducerande neuronerna från ytterligare skada. GDNF (Glial Cell-Derived Neurotrophic Factor) är en molekyl som kan stödja överlevnad och funktion av dessa neuroner, och vissa genterapier syftar till att öka uttrycket av GDNF i hjärnan.

2. LRRK2-mutationer och genterapi

Personer med en mutation i LRRK2-genen har en högre risk för att utveckla Parkinsons sjukdom. Genterapi som riktar sig mot denna mutation har utvecklats för att minska aktiviteten hos det felaktiga LRRK2-proteinet, som kan vara överaktivt hos patienter med denna genetiska mutation. Flera forskningsstudier har fokuserat på att utveckla små molekyler eller genterapier som kan hämma LRRK2-aktivitet.

3. GBA-mutationer och genterapi

GBA-genen är en annan viktig genetisk riskfaktor för Parkinsons. Mutationer i denna gen kan leda till att lysosomala funktioner (cellernas “återvinningssystem”) påverkas, vilket tros bidra till ackumuleringen av det felveckade proteinet alpha-synuklein. Forskning pågår för att utveckla genterapier som förbättrar lysosomfunktionen genom att korrigera GBA-genens funktion, vilket kan minska mängden skadligt protein och skydda nervcellerna.

4. CRISPR/Cas9 och genredigering

Med den framväxande teknologin inom CRISPR/Cas9 är det nu möjligt att redigera specifika mutationer i gener som är kopplade till Parkinsons. Forskarna undersöker möjligheten att använda CRISPR för att direkt korrigera genetiska mutationer som orsakar sjukdomen, särskilt i fall med ärftlig Parkinsons. Även om denna forskning är i ett tidigt skede, har den potential att erbjuda en permanent lösning på de genetiska orsakerna till sjukdomen.

5. Kliniska prövningar och framsteg

• Axovant Gene Therapies är ett företag som har utvecklat en genterapibehandling kallad AXO-Lenti-PD, som levererar tre enzymer som är nödvändiga för dopaminsyntesen. De har genomfört tidiga fasstudier där patienter fått denna terapi för att öka dopaminproduktionen och därmed förbättra motorfunktionen.
• En annan prövning involverar Voyager Therapeutics, som har utvecklat en genterapibehandling kallad VY-AADC. Denna terapi syftar till att förbättra omvandlingen av levodopa till dopamin genom att öka nivåerna av ett enzym kallat aromatiskt L-aminoaciddekarboxylas (AADC), vilket kan leda till förbättrad behandlingseffekt för patienter som får levodopa.
  

Utmaningar och framtid

Även om genterapi har stor potential, står forskningen inför flera utmaningar:

• Säkerhet: Det är viktigt att säkerställa att genterapier inte orsakar biverkningar, såsom oönskad genuttryck eller immunreaktioner.
• Långvarig effekt: En annan utmaning är att säkerställa att de infogade generna har en varaktig effekt och att de nya cellerna inte degenererar med tiden.
  

Trots dessa utmaningar är genterapi för Parkinsons sjukdom ett av de mest hoppfulla områdena inom neurodegenerativa sjukdomar och kan potentiellt leda till nya sjukdomsmodifierande behandlingar inom de kommande åren.

Thomas Winberg, Artikelförfattare
Maria Gyllström, Redigering och publicering

Källhänvisning:

Sadelain, M., Riviere, I. & Riddell, S. (2015) ‘CAR therapy: the CD19 paradigm’, Journal of Clinical Investigation.

Roberts, T.C., Langer, R. & Wood, M.J. (2020) ‘Advances in oligonucleotide drug delivery’, Nature Reviews Drug Discovery.

Rossor, A.M., Reilly, M.M. & Bushby, K. (2018) ‘Antisense oligonucleotides and other genetic therapies made simple’, Practical Neurology.

Socialstyrelsen (n.d.) Information om ärftlig transtyretinamyloidos

Gillmore, J.D., Gane, E., Taubel, J., Kao, J., Fontana, M., Maitland, M.L., Seitzer, J., O’Connell, D., Walsh, K.R., Wood, K., Phillips, J., Xu, Y., Amaral, A., Boyd, A.P., Gelfman, S., Murphy, A., Kyratsous, C.A., Zambrowicz, B., Soltys, R., Gutstein, D.E. & Lebwohl, D. (2021) ‘CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis’, The New England Journal of Medicine.

Editas Medicine (n.d.) ‘Press release: Editas Medicine Announces Positive Initial Clinical Data from Ongoing Phase 1/2 BRILLIANCE Clinical Trial of EDIT-101 for LCA10’.

Sveriges riksdag (2006) Lag (2006:351) om genetisk integritet m.m. Tillgänglig på: https://www.riksdagen.se/sv/dokument-lagar/dokument/svensk-forfattningssamling/lag-2006351-om-genetisk-integritet-mm_sfs-2006-351